医药一哥的前沿创新，令人头皮发麻 世界报资讯
一直以来，恒瑞医药(行情600276,诊股)研发策略给投资者带来的印象是“什么都要、什么都要自己做”。
但在对外交流方面，恒瑞管理层又不止一次强调：“公司有License in，并且持积极开放的态度。”
诚然，2015年以来，恒瑞医药在license in方面均有亮眼表现，至今公司共有8个引进项目。
(资料图片仅供参考)
2021年当年，恒瑞医药更是完成了多笔License in，包括天广实CD20、璎黎药业PI3kδ抑制剂、万春药业普那布林、基石药业CTLA-4，不过引进的管线也随之遭遇了一些挫折。
尽管恒瑞医药不再像2021年那般“一股脑”的BD国内Biotech管线，但“东方不亮西方亮”，或许公司正在打造一种适合自己的“创新&借力体系”。
近日来，恒瑞医药的子公司、产业投资基金在市场吸引眼球，动作频频。
恒瑞医药、源正细胞联合成立的细胞疗法Biotech恒瑞源正在近日完成了2亿元的C轮融资，紫金港资本领投，恒瑞医药集团、中科科创等机构跟投。
5月12日，同宜医药完成近1亿美元的B轮和B+轮融资，其中B+轮由恒瑞旗下的产业基金盛迪投资领投，上海联和投资、合肥产投、合肥高投及苏州工业园区科创基金等跟投。
01
产业投资，恒瑞找到取代传统License in的新解？
加快产业投资步伐，可能是恒瑞医药扶正“License in”策略的新解。
数据显示，2020年初恒瑞医药的长期股权投资仅0.6亿元，到2023年3月末已增至7.68亿元，三年多的时间里涨了11.8倍。
2020年以来的诸多对外出资动作中，最吸引投资者注意的、也是最大手笔的出资为上海盛迪有限合伙的设立，本次出资总额为20.1亿元，恒瑞医药子公司盛迪投资作为GP出资0.1亿，恒瑞医药、恒瑞集团作为LP各出资10亿元。从出资额量级分析，这应该是恒瑞医药围绕自身需求打造的核心产业投资平台。
截至目前，该平台在2022年9月和2023年5月投资了两个项目，分别为瑞宏迪医药和同宜医药，对应两大前沿领域基因治疗和多肽偶联药物，显然是恒瑞医药未来的新技术的有利补充。
成立于2021年的瑞宏迪医药是一家基因药物研发商，主要从事AAV基因治疗和mRNA药物研发和临床应用业务，公司管线开发药物聚焦神经、眼科、心衰、代谢、肿瘤等多个热门领域，预计到2024年，将有针对神经退行性疾病、眼科等疾病的产品管线进入临床研究阶段。
同宜医药则成立于2016年，是一家专注于研发多功能的多肽药物研发商，并拥有全球创新的双配体多肽偶联药物平台Bi-XDC。目前，同宜医药拥有两款临床管线CBP-1008、CBP-1018，CBP-1008采用FOLR1和TRPV6的双配体系统，毒素为微管抑制剂，针对适应症乳腺癌和卵巢癌；CBP-1018采用靶向FOLR1和PSMA的双配体系统，以前列腺癌和肺癌为主要适应症。
两家盛迪投资的Biotech未来发展路径也随之明朗，同宜医药的IPO计划已在计划中，恒瑞医药能从未来公司上市获取投资收益，同时可能拥有公司某些管线的优先购买便利；瑞宏迪医药作为恒瑞体系孵化的药企，则存在更多可能性，包括成熟后并入恒瑞医药体内、对外融资独立上市等。
02
恒瑞源正，新时代细胞疗法的潜力选手
恒瑞医药在近年的交流和财报中向市场释放出：公司在积极探索新的技术平台和药物形式，从小分子和单抗扩展到双抗、ADC、PROTAC、细胞治疗、核酸药物、核药等。
除了已经公布部分临床数据的ADC之外，极少数前沿布局能够让投资者稍加窥探，恒瑞源正算是作为细胞疗法的前沿布局刚刚“冒头”。
恒瑞源正是一家专注于实体瘤细胞疗法研发的Biotech，在研管线包括MASCT产品、TCR-T免疫细胞产品、TCR双抗产品，其中MASCT-I管线已经进入临床二期，是全球首个获临床批准的针对实体瘤的多靶点T细胞治疗产品；同时，5月11日宫颈癌TCR-T疗法HRYZ-T101获批IND，是首个中国人群高频HLA的TCR-T产品。
无论是MASCT技术，还是TCR-T技术，都有望解决自体CAR-T无法突破实体瘤限制的问题。
MASCT（多抗原自体免疫细胞技术），实际上利用了人体树突细胞的特点（一类加工、处理、提取各种抗原物质的细胞，可以调节人体的体液免疫、细胞免疫和肿瘤免疫），其产品活性成份包括负载15种肿瘤相关抗原的成熟自体树突状细胞（DC细胞）和上述DC细胞活化扩增的自体效应T淋巴细胞，二者序贯治疗清除肿瘤（前者在人体内将抗原呈递给CD8和CD4 T细胞，后者是DC细胞在体外与外周血单个核细胞共同培养形成的抗肿瘤作用效应T细胞）。
TCR-T技术与CAR-T技术一样的地方在于：两者都是围绕T细胞进行改造，差异的焦点在“探头”，CAR分子识别肿瘤细胞依赖于肿瘤表面高密度抗原表达，而TCR分子识别抗原靶点范围更大，包括胞内蛋白，这一特点使得TCR-T技术在实体瘤治疗方面具有更大的优势和潜力。
TCR-T疗法已经在海外部分产品中初步展现了成药潜力，而恒瑞源正MASCT-I产品由于不涉及T细胞的基因改造，毒性低、安全性高，在临床一期已经展现了较好的临床数据。
从技术的角度可以看出，恒瑞源正在细胞疗法的新技术布局和临床进度，已经靠近国内第一梯队。
03
瑞石生物，自免领域差异化选择
过去恒瑞医药在肿瘤领域的“强悍”，市场早有共识。而在自免领域，恒瑞医药的子公司瑞石生物，也让投资人看到了其临床执行力、创新能力的出彩之处。
2022年5月，瑞石生物完成近1亿美元A轮融资，由华盖医疗基金和首都大健康基金领投，楹联健康基金、清科产投等一众机构跟投，这也意味着公司价值获得市场化机构的认可。
瑞石生物专注于自免疾病、免疫失调引起的皮肤疾病创新药物的全球开发，目前已有多项管线处于临床阶段，包括JAK抑制剂SHR0302（艾玛昔替尼）、BTK抑制剂SHR1459片、RORgt抑制剂RS1805片、RSS0343片等。其中，2022年11月艾玛昔替尼治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的国际III期QUARTZ3研究达到了主要终点及所有关键次要终点，即将进入商业化阶段；另外，艾玛昔替尼的溃疡性结肠炎、斑秃两个适应症也处于临床三期的阶段。
值得注意的是，其他管线的领先性&差异化亦不可小觑。如BTK抑制剂SHR1459片，5月9日其治疗视神经脊髓炎谱系疾病获得FDA授予的孤儿药资格认定，目前正开展多个免疫炎症的二期临床试验；如RORgt抑制剂RS1805片，其为同靶点全球唯一临床用于炎症性肠病的在研药物，已处于二期临床阶段。
除了上述管线外，早在2021年恒瑞医药曾将3款专利转移到瑞石生物旗下，分别为GPR40激动剂、钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs）、人松驰素类似物的衍生物，均为国内乃至全球较新型的靶点。
结语：本文仅仅揭示了恒瑞这艘巨轮在各个新型或差异化领域的部分布局，除上述提到的资产外，市场还能看到天津恒瑞布局的核药RDC “fast follow”、抗病毒领域Biotech瑞利迪、慢病Biotech上海拓界等，而更前沿的蛋白降解、核酸药物等领域的布局，均未显露。
百足之虫，尚能死而不僵，何况是正在积极变革、拥抱新领域的老大哥恒瑞。再给恒瑞一些时间，或许公司会有更多令市场感兴趣的新资产呈现在大家眼前，形成一张大网。
